Lesh nació en Berkeley, California, en 1940. Comenzó como violinista antes de cambiar a la trompeta, y luego al bajo eléctrico cuando se unió a The Grateful Dead en 1965.
Durante las siguientes tres décadas, sus habilidades improvisadas complementaron las melodías del guitarrista principal Jerry Garcia y sus compañeros de banda Bob Weir, Bill Kreutzman y Ron “Pigpen” McKernan.
Era más conocido por la canción Cadena Inquebrantable, sobre la conexión de la banda con su audiencia.
Lesh también cantó la melancólica Caja de Lluvia, que escribió mientras su padre estaba muriendo.
Los fans leales, conocidos como “Deadheads”, a menudo seguían a la banda de ciudad en ciudad por los EE. UU. para escucharlos en conciertos abarrotados.
La banda siempre facilitaba a sus fans grabar sus conciertos y distribuir cintas a sus compañeros de todo el mundo.
A pesar de su gran cantidad de seguidores, solo lograron un éxito en el top 10 en los EE. UU. con Touch of Grey en 1987.